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血液檢驗法診斷癡呆癥：助力癡呆癥的早期診斷及有效防治方法的開發(fā)
以國立長壽醫(yī)療研究中心為主的研究小組，在使用血液檢查方法進行癡呆癥的診斷和癡呆癥未發(fā)病患者發(fā)病風險的預(yù)測是否可行方面，已著手開展產(chǎn)學(xué)聯(lián)合的多機構(gòu)共同研究項目--“基于血液生物標志物的癡呆癥綜合層次化系統(tǒng)開發(fā)”(簡稱BATON項目)。
本項目得到日本醫(yī)療研究開發(fā)機構(gòu)的支持，將在東京都健康長壽醫(yī)療中心、國立量子科學(xué)技術(shù)研究開發(fā)機構(gòu)、近畿大學(xué)、名古屋大學(xué)、株式會社島津制作所、東麗株式會社的聯(lián)合研究體制下推進。
背景
據(jù)估測，目前日本的老年癡呆癥患者達500萬人以上，而*范圍則達到5,000萬人以上，其防治方法已成為日本乃至*迫在眉睫的課題。為開發(fā)出可*癡呆癥的治療方法和有效的預(yù)防辦法，必須從眾多群類中準確鑒別(層次化)出腦部有引發(fā)癡呆癥病變的患者。然而，目前現(xiàn)有的PET檢查和腦脊液檢查均為價格昂貴或創(chuàng)傷性高的方法，因此，迫切需要開發(fā)在成本、安全性、簡便性等方面具有明顯優(yōu)勢的基于血液的檢測方法。
BATON項目的目標與內(nèi)容
國立長壽醫(yī)療研究中心與島津制作所近日報道，已成功開發(fā)出了可高精度捕捉在癡呆癥中占半數(shù)以上的阿爾茨海默癥患者腦部β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積的血液生物標志物[1,2]。此技術(shù)在阿爾茨海默癥的治療用藥與預(yù)防方法的開發(fā)上取得重大突破，在世界范圍內(nèi)備受矚目的同時，實用化被寄予厚望。因而，早日實現(xiàn)該血液Aβ生物標志物的臨床應(yīng)用是本項目的第1目標。為此，從2020年6月開始，國立長壽醫(yī)療研究中心、東京都健康長壽醫(yī)療中心、近畿大學(xué)醫(yī)學(xué)部三家機構(gòu)聯(lián)手，積極投入到研發(fā)之中，并與島津制作所合作，力爭在三年內(nèi)實現(xiàn)實用化。
另一方面，為了全面防治癡呆癥，非Aβ血液生物標志物的開發(fā)也十分重要。僅從阿爾茨海默癥來看，腦部病情發(fā)展機理非常復(fù)雜，Aβ沉積后，會向Tau蛋白沉積階段、神經(jīng)變性階段發(fā)展。所以近開始通過用“ATN”(Amyloid，Tau，Neurodegeneration英文單詞的首字母)將阿爾茨海默癥進行階段化分類把握病情的發(fā)展。目前捕捉Tau蛋白的沉積需要進行PET檢查和腦脊液檢查，而國立量子科學(xué)技術(shù)研究開發(fā)機構(gòu)的德田等在**報告，可通過血液檢測推斷腦部的Tau蛋白沉積[3,4]，同時伴隨神經(jīng)變性而增加的一種叫NFL(neurofilament light chain)的蛋白質(zhì)，用血液檢測的技術(shù)也在確立中。
另外，東麗株式會社報告稱，通過分析血液中的MicroRNA，可以鑒別發(fā)病頻度僅次于阿爾茨海默癥的神經(jīng)變性疾病中的路易小體型癡呆。名古屋大學(xué)的勝野等正在致力于一項在發(fā)病前捕捉到路易小體型癡呆的大規(guī)模研究，因此，本項目對有助于路易小體型癡呆早期診斷的生物標志物的開發(fā)也備受期待。并且，東麗株式會社也在報告中稱，血液中MicroRNA分析，有可能對鑒別腦血管性癡呆以及預(yù)測從輕度認知障礙向癡呆的發(fā)展有所幫助[5]。
圖1：基于血液生物標志物的綜合層次化系統(tǒng)
本項目的終目標是驗證這些血液生物標志物的臨床有效性，通過與血液Aβ生物標志物的組合，開發(fā)基于血液檢測的癡呆癥綜合層次化系統(tǒng)(圖1)。這些驗證將利用國立長壽醫(yī)療研究中心的生物樣本庫以及名古屋大學(xué)在臨床研究中保存下來的已有樣品進行，必要時，也考慮與其他大規(guī)模研究(機構(gòu))開展聯(lián)合研究，力爭在五年內(nèi)實現(xiàn)實用化。
BATON項目的未來展望及貢獻預(yù)測
通過本研發(fā)，期待主要在以下三個方面為醫(yī)療和社會做貢獻(圖2)。
圖2：本研發(fā)對醫(yī)療、社會的預(yù)期貢獻
1、治療用藥研發(fā)：在目前的阿爾茨海默癥治療效驗中，通過PET檢查確認Aβ沉積被定為受試者的入選條件，因成本和療效方面的原因成為阻礙治療效驗的重要因素。如果通過血液檢測篩查事先進行層次化成為可能的話，那么，此類問題可望得到改善，并為治療用藥的開發(fā)做出巨大貢獻。另外，在監(jiān)測治療效果時，可安全地進行反復(fù)檢測的系統(tǒng)也可望發(fā)揮作用。
2、癡呆癥診治：由于僅憑臨床癥狀準確鑒別診斷癡呆癥并非易事，所以診治現(xiàn)場需要有反映病理和病情的生物標志物信息。如果通過血液檢測可獲得這些信息，會對癡呆癥的鑒別診斷有所幫助，也可對確定治療方針以及根據(jù)病情發(fā)展預(yù)測制定護理計劃方案助一臂之力。另外，還可用于進行PET檢查和腦脊液檢查的初期階段檢查，如此，可減輕患者的負擔，節(jié)約醫(yī)療資源、減少護理成本。
3、預(yù)防醫(yī)療：以往在開發(fā)癡呆癥有效預(yù)防方法方面的研究開展得很多，但由于通過生物標志物對大規(guī)模群集進行層次化實際上未能成功，因此，未能對照腦部的背景病理和病情對介入治療效果進行仔細評估。如果通過血液檢測進行層次化成為可能，就會成為促進癡呆癥有效預(yù)防方法開發(fā)方面研究的巨大原動力。同時，如果未來應(yīng)用到老年人體檢上，通過對癡呆癥高風險者的早期介入治療和風險管理、改善生活習(xí)慣等，為預(yù)防癡呆癥提供幫助，則可望為延長老年人的健康壽命，降低癡呆癥的防治成本做出貢獻。
關(guān)于BATON項目的標志
通過血液檢測捕捉淀粉樣蛋白、Tau及其他神經(jīng)病理學(xué)變化的生物標志物的開發(fā)與合并方面的研究(Blood-based Amyloid，Tau and Other NeuropathologicalBiomarkers Project)簡稱為BATON。本項目并不是像治療用藥開發(fā)那樣“直接確定目標”的研究，而是在加速推進癡呆癥有效防治方法的開發(fā)上*的一項研究。此外，把握安全、簡便、廉價的方法診斷癡呆癥和推斷癡呆癥風險有用的信息，提供給癡呆癥診治現(xiàn)場和普通老年人，也是此研究的一個目標。
如此，從癡呆癥研究人員、制藥企業(yè)、臨床診治醫(yī)生、普通老年人“連接接力棒”的意義上，將標志設(shè)計成了“傳遞接力棒”的形象。就像田徑的接力賽一樣，寓意向世界宣揚日本引以為傲的技術(shù)和團隊合作，為人類的醫(yī)療做貢獻。
參考文獻
1. Kaneko N, Nakamura A, et al. Novel plasmabiomarker surrogating cerebral amyloid deposition. Proc. Jpn. Acad. Ser. BPhys. Biol. Sci. 2014;90:353-364.
2. Nakamura A, Kaneko N, et al. High performanceplasma amyloid-β biomarkersfor Alzheimer’s disease. Nature. 2018;554:249-254.
3. Tatebe H, Kasai T, et al. Quantification ofplasma phosphorylated tau to use as a biomarker for brain Alzheimer pathology:pilot case-control studies including patients with Alzheimer's disease and Downsyndrome. Mol Neurodegener. 2017; 12:63.
4. Kasai T, Tatebe H, et al. Increased levels ofplasma total tau in adult Down syndrome. PLoS One. 2017; 12(11):e0188802.
5. Shigemizu D, Akiyama S, et al. Risk predictionmodels for dementia constructed by supervised principal component analysisusing miRNA expression data. Commun Biol. 2019 Feb 25;2:77. doi:10.1038/s42003-019-0324-7. eCollection 2019.
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